Przełom w medycynie, przełom w historii łódzkiego szpitala

– Chemioterapia to jak strzelanie do wilka, który jest w stadzie owiec. Chcąc go zlikwidować, zabijamy i owce, i wilka. Ta nowoczesna metoda leczenia powoduje, że zdrowe komórki zostają nietknięte. Niszczymy wyłącznie komórki nowotworowe – opowiada o innowacyjnej terapii CAR-T dr Mateusz Nowicki. 29 maja po raz pierwszy w historii łódzkiego szpitala zastosowano ją u pacjentki z chłoniakiem.

Kto może skorzystać z terapii?

Dr Mateusz Nowicki, Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi: – W pierwszej kolejności mogą skorzystać z niej pacjenci między 18. a 25. rokiem życia z ostrą białaczką limfoblastyczną oporną na leczenie. Druga grupa to pacjenci z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL). W tym wypadku nie ma ograniczeń wiekowych. Terapia jest stosowana u osób, które przestają odpowiadać na standardową chemioterapię, u których wcześniejsze linie  leczenia zawiodły. Często nasza terapia to dla nich jedyny ratunek.

Kiedy powstała?

– W 2016 roku byłem na konferencji hematologicznej w Walencji. Jednym z prelegentów był prof. Stephan Grupp, który prezentował wyniki stosowania terapii CAR-T u 7-letniej pacjentki z ostrą białaczką. Terapię przeprowadzono wtedy jeszcze w ramach badania klinicznego w szpitalu w Filadelfii. Rok później ją oficjalnie zatwierdzono. Motywem przewodnim konferencji były najnowsze, bardzo obiecujące wyniki stosowania tej metody leczenia. Pomyślałem wtedy, że to przełom w medycynie. Zastanawiałem się, kiedy taka terapia będzie możliwa w Polsce, biorąc pod uwagę koszty. Nie minęło siedem lat i przeprowadziliśmy ją w łódzkim szpitalu.

29 maja po raz pierwszy w historii łódzkiego szpitala przeprowadzono innowacyjną terapię CAR-T w Klinice Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Na czym ona polega?

– Terapia CAR-T to nowoczesna metoda leczenia nowotworów krwi, w której wykorzystuje się komórki odpornościowe pacjenta. Podczas zabiegu aferezy z krwi pacjenta pobiera się limfocyty i programuje się je do niszczenia komórek nowotworowych. Do limfocytów wprowadzany jest receptor CAR, który jest zdolny do wychwytywania i niszczenia komórek nowotworowych z antygenem CD19. Ten antygen to znacznik dla limfocytów. Dzięki niemu zmodyfikowane limfocyty mogą rozpoznać komórkę nowotworową i ją zniszczyć. Bez tego antygenu komórki nowotworowe są niewidoczne dla limfocytów CAR-T. Dlatego białaczka i chłoniaki są wybierane do tej terapii – komórki nowotworowe w tych chorobach posiadają na swojej powierzchni antygen CD19. Zmodyfikowane limfocyty podaje się potem pacjentowi. Działają one jak inteligentny lek, rozpoznając i niszcząc komórki nowotworowe.

Jak wygląda cały proces?

– Terapia jest refundowana przez NFZ, więc pacjent musi spełnić odpowiednie kryteria, żeby z niej skorzystać np. otrzymać dwie linie leczenia, które okazały się nieskuteczne. Jeśli zostanie zakwalifikowany, dostaje chemioterapię limfodeplecyjną. Chodzi o to, żeby zmniejszyć liczbę jego limfocytów, by ich miejsce mogły zająć limfocyty zrekombinowane.

Następnie od pacjenta przy użyciu separatora komórkowego pobiera się limfocyty. Pacjent leży na fotelu zabiegowym, pielęgniarka podłącza go dwoma liniami drenów do maszyny, która wiruje krew i pobiera z niej limfocyty. Te następnie trafiają do naszego Banku Komórek Krwiotwórczych. Tam przygotowujemy je do procesu głębokiego mrożenia i zamrażamy je.

W specjalnym pojemniku z ciekłym azotem i temperaturą -196 stopni Celsjusza wysyłamy je do laboratorium inżynierii genetycznej w Szwajcarii. Tam są one rozmrażane, poddawane rekombinacji, namnażane i z powrotem zamrażane do temperatury ciekłego azotu.

Wracają do nas, konkretnie do Zakładu Inżynierii Genetycznej, już jako specjalistyczny lek w formie płynnej, w niewielkich workach o objętości do 60 ml. Jeśli stan kliniczny pacjenta jest dobry, preparat w kontrolowanych warunkach w temperaturze 37 stopni rozmrażamy i podajemy pacjentowi dożylnie w kroplówce. Po rozmrożeniu trzeba go podać w ciągu 30 minut. W stanie  zamrożenia może być przechowywany przez dziewięć miesięcy. Samo podanie preparatu zajmuje kilka minut i jest bezbolesne. Przypomina przetoczenie krwi. Pacjent przyjmuje tylko jedną dawkę preparatu.

Na razie z terapii skorzystało u nas dwoje pacjentów. Pierwsza to 68-latka z opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL). Chemioterapia nie była u niej skuteczna. Jedyną możliwością opanowania choroby jest terapia CAR-T. Liczymy, że rocznie z takiej metody leczenia skorzysta około 10 pacjentów.

Terapia może mieć skutki uboczne?

– Preparat jest autologiczny, więc prawdopodobieństwo reakcji alergicznej jest bardzo niskie. Natomiast gdy zrekombinowane limfocyty zaczynają działać w organizmie, może dojść do niepożądanych reakcji. Niszczone komórki nowotworowe uwalniają cytokiny. To może powodować wysoką gorączkę powyżej 38 stopni, w skrajnych przypadkach – objawy neurologiczne. Pacjent może nie pamiętać, jak się nazywa, zamiast telefonu może brać pilot do telewizora. Zmienia się też jego charakter pisma. Personel medyczny nie zawsze jest w stanie zauważyć niepożądane objawy, dlatego np. pacjent codziennie po infuzji zapisuje sobie wybrane zdanie i przepisuje je codziennie. Nieraz widać, że w 7-10 dobie po infuzji wpisy są zupełnie nieczytelne.

Są to dosyć powszechne objawy, na szczęście ustępują. W skrajnych przypadkach włącza się specjalistyczne leczenie i pacjent zostaje na oddziale intensywnej terapii. Dlatego prowadzenie tej terapii jest działaniem interdyscyplinarnym, bo oprócz hematologa potrzeba np. wsparcia neurologa czy personelu OIT.

Jak na terapię zareagowała państwa pierwsza pacjentka?

– Nasza pacjentka na podanie preparatu zareagowała bardzo dobrze, bez gwałtownych objawów. Na razie, żeby mówić o powodzeniu leczenia, jest za wcześnie. Pierwsze badania planujemy po miesiącu od infuzji, ale dopiero po trzech miesiącach poznamy efekty terapii.

Jaka jest skuteczność terapii, jeśli spojrzymy na statystyki światowe?

– Najważniejsze w tej terapii jest to, by pacjenta wprowadzić w remisję z ujemną chorobą resztkową, by zminimalizować ryzyko nawrotu choroby. Według światowych danych u ponad 80 proc. pacjentów poddanych terapii CAR-T udało się uzyskać całkowitą remisję. To rewelacyjny wynik, chociaż oczywiście ma drugie dno. Nie wiadomo, jak długo u pacjenta utrzyma się remisja. Czasami zmodyfikowane limfocyty krążą w organizmie parę tygodni, czasem parę lat. Na razie nie jesteśmy w stanie ocenić długofalowych efektów tej terapii, bo jest to stosunkowo nowa metoda leczenia. Dzięki niej na pewno jest większa szansa na to, że leczenie transplantacyjne u pacjenta zakończy się powodzeniem. Z terapii mogą skorzystać także pacjenci, u których obserwuje się wznowę choroby po transplantacji. Tak było w wypadku naszej pacjentki.

To zawsze będzie w pewnym sensie niszowy zabieg.

– Tak, bo jest przeznaczony dla pewnego profilu pacjentów z określoną chorobą hematologiczną na konkretnym etapie jej przebiegu. Jest to terapia bardzo droga, chociaż liczę na to, że w ramach jej rozwoju, zwiększającej się liczby badań klinicznych, będzie tanieć, więc zwiększy się jej dostęp i zwiększą się wskazania do jej zastosowania. Program lekowy zostanie rozszerzony i więcej pacjentów będzie miało szansę z niej skorzystać.

Terapia opiera się na limfocytach, które zawierają receptor CAR drugiej generacji, obecnie trwają badania już nad piątą generacją. A na przykład czwarta generacja receptorów CAR będzie mogła być w przyszłości stosowana w guzach litych, czyli w nowotworach z innych dziedzin medycyny, nie tylko z hematologii.

Jakie warunki musiał spełnić szpital, żeby tę terapię wprowadzić?

– Po konferencji w 2016 roku mocno zainteresowaliśmy się tym tematem. Szybko udało nam się przekonać dyrekcję szpitala, że w tę terapię warto zainwestować. W tzw. międzyczasie zostaliśmy jednym z beneficjentów grantu Agencji Badań Medycznych. Dostaliśmy dofinansowanie na stworzenie polskiej terapii CAR-T w ramach badania klinicznego. Zaczęliśmy od infrastruktury, czyli przygotowania i wyposażenia pomieszczeń oraz zakupu niezbędnego sprzętu medycznego do Pracowni Aferez i Terapii Komórkowych oraz Banku Komórek Krwiotwórczych. Wymogiem było też utworzenie Zakładu Inżynierii Genetycznej. Na to potrzebowaliśmy zgody Ministerstwa Środowiska. Uzyskaliśmy też niezbędne zezwolenia od Poltransplantu, Krajowego Centrum Bankowania Tkanek i Komórek. Działaliśmy szybko, ale pewne etapy zajmowały sporo czasu, jak analizy prawne, czy rozstrzyganie przetargów. W sumie przygotowania trwały dwa lata.

W trakcie tych prac, rok temu, dowiedzieliśmy się, że Novartis, czyli firma farmaceutyczna, która odpowiada za tworzenie preparatów dla pacjentów, będzie certyfikowała jeszcze jeden ośrodek w Polsce, by mógł on stosować terapię CAR-T. Firma farmaceutyczna sprawdza wtedy, czy dany ośrodek spełnia rygorystyczne warunki jakościowe ustalone przez Europejską Agencję Leków do stosowania terapii komórkowych. Oprócz łódzkiego szpitala jeszcze trzy ośrodki starały się o uzyskanie certyfikacji. Stwierdziliśmy, że zrobimy wszystko, żeby to nas wybrali. Audytorzy sprawdzali całą dokumentację systemu zapewniania jakości, infrastrukturę. Przećwiczyliśmy przy nich cały proces – od zakwalifikowania pacjenta aż do podania mu preparatu. Zrobiliśmy nawet próbny odbiór preparatu ze Szwajcarii. Przeszliśmy tę surową certyfikację i zostaliśmy szóstym ośrodkiem w Polsce, który oferuje terapię CAR-T dorosłym pacjentom.

Co sprawiło, że Łódź wygrała?

– Już w momencie pierwszych rozmów mieliśmy przewagę. Audytorzy zobaczyli, jaka panuje u nas organizacja pracy, poznali nasz zespół, jego kwalifikacje, doświadczenie i zaangażowanie. Plusem było też to, że tylko u nas jeden zespół zajmuje się pobraniem komórek i ich przetwarzaniem, więc nie ma odpowiedzialności rozproszonej. Wszystkie pracownie znajdują się w jednym budynku, obok siebie. Osobiście odpowiadam za cały proces od pobrania komórek, przez preparatykę, koordynację związaną z wysyłką i odbiorem preparatu CAR-T aż do wydania komórek do przetoczenia. W hematologii jednostki transplantacyjne muszą mieć swój system jakości, w tym przypadku również ja jestem za to odpowiedzialny. Dodatkowo oddział hematologii został podzielony na trzy oddziały. Każdy ma swoją specjalizację. W ramach naszego oddziału – Hematologii i Transplantologii – zajmujemy się konkretną grupą pacjentów: z ostrymi białaczkami, chorobami limfoproliferacyjnymi. Taka specjalizacja również okazała się plusem.

Terapia CAR-T to przełom w hematologii, medycynie, w historii łódzkiego szpitala?

– Przede wszystkim w naszym szpitalu, bo nie ma tu drugiej tak zaawansowanej terapii komórkowej. W hematologii, bo to nowe podejście do leczenia nowotworowego. Leczymy w sposób inteligentny. Chemioterapia to jak strzelanie do wilka, który jest w stadzie owiec. Chcąc go zlikwidować, zabijamy i owce, i wilka. Spersonalizowana immunoterapia przeciw nowotworowa powoduje, że zdrowe komórki zostają nietknięte. Niszczymy wyłącznie komórki nowotworowe. To oznacza mniejsze ryzyko dla pacjenta, przede wszystkim mniej powikłań.

Terapia CAR-T jeszcze kilka lat temu była niedostępna dla polskich pacjentów, między innymi ze względu na wysokie koszty (ponad 1,5 mln zł za jedną infuzję). Pamiętam, gdy w 2020 roku fundacje zbierały pieniądze, żeby leczyć ludzi za granicą. Teraz mamy taką terapię w Polsce i to refundowaną w ramach NFZ. To sukces i przyszłość dla hematologii, onkologii i całej medycyny.